Modele de voiture sans fap


Étant donné les données récentes que les cellules exprimant le FAP peuvent jouer un rôle important dans la régulation de l`immunité antitumorale (35), nous avons développé un système pour étudier la thérapie de cellules T FAP-CAR de génération avancée chez des souris de type sauvage avec un système immunitaire entièrement intact. À l`aide d`un autre anti-FAP scFv (mAb 73,3) lié aux domaines cytoplasmiques humains et murins, nous avons généré des cellules T de souris muFAP-CAR qui ont provoqué une efficacité antitumorale induite par l`activation de réponses immunitaires endogènes dans plusieurs modèles tumoraux. Les cellules T anti-FAP ont démontré une réponse antitumorale améliorée lorsqu`elles sont combinées avec un vaccin tumoral. Nos constructions FAP-CAR ont induit une toxicité minimale sans anémie ni perte de poids, suggérant qu`un développement clinique ultérieur de cellules T anti-Human FAP CAR peut être faisable. La majorité de la recherche sur les cellules T du récepteur de l`antigène chimérique (RCA) s`est concentrée sur l`attaque d`une cellule cancéreuse. Ici, nous montrons que cibler les cellules stromales non transformées et favorisant la tumeur à l`aide de cellules T de CAR peut offrir plusieurs avantages. Nous avons développé une construction de voiture rétrovirale spécifique pour la protéine d`activation de fibroblastes de souris (FAP), comprenant une seule chaîne FV FAP [anticorps monoclonal (mAb) 73,3] avec la charnière CD8α et les régions transmembranaires, et les domaines d`activation CD3ζ et 4-1BB humains. Les cellules T de souris muFAP-CAR transproduites ont sécrété l`IFN-γ et ont tué des cellules cibles 3T3 exprimant le FAP spécifiquement. Les cellules T de la souris 73,3-FAP-CAR transférées de façon sélective ont réduit sélectivement les cellules stromales FAP (HI) et inhibent la croissance de plusieurs types de tumeurs transplantées sous-cutanées dans des souris syngéniques de type sauvage, mais non de FAP-null. Les effets antitumoraux pourraient être augmentés par des injections multiples des cellules T de la RCA, en utilisant des cellules T de CAR avec une carence en diacylglycérol kinase, ou en association avec un vaccin.

Un mécanisme d`action majeur des cellules T du muFAP-CAR était l`augmentation des réponses antitumorales de la cellule T (+) endogène. La toxicité hors tumeur dans nos modèles a été minime après la thérapie de T-Cell de muFAP-CAR. En résumé, inhibant la croissance tumorale en ciblant le stroma tumoral avec les cellules T de voiture transférées adoptivement dirigées vers le FAP peut être sûre et efficace, suggérant qu`un développement clinique ultérieur de FAP-CAR anti-humain est justifié. Ne soyez pas tenté d`ignorer un témoin lumineux montrant que les réservoirs additifs doivent être remplis. Il est essentiel que le réservoir soit rempli car sans elle la régénération est peu susceptible d`être réussie et un nouveau DPF, coûtant beaucoup plus que le fluide, peut être nécessaire. En plus de résider dans l`OS, où ils sont appelés BMSCs, les cellules stromales méenchymateuses multipotentes (MSCs) sont trouvées dans tout le corps, y compris les tissus d`origine mésodermique tels que le tissu adipeux, le muscle et le tendon (Nombela-Arrieta et al., 2011). Il y a aussi des preuves montrant que les MSCs peuvent être trouvées dans presque tous les tissus adultes (da Silva Meirelles et al., 2006). L`expression du FAP sur les MSCs dans un large éventail de tissus pourrait expliquer certaines des autres toxicités observées chez les souris traitées avec des lymphocytes T transgéniques de FAP5-CAR.

Par exemple, les souris traitées avec des cellules T transproduites de FAP5-CAR étaient de la cachectique (Fig. 3, E, F et H). Bien que la cachexie pourrait être une conséquence de la toxicité osseuse, il est également possible que les lymphocytes T réactifs FAP ciblaient d`autres cellules qui expriment FAP, comme les MSCs dans le tissu adipeux ou le muscle. Puisque le tissu adipeux est une source riche de MSCs, leur ciblage pourrait contribuer à la perte de poids observée. En accord avec cela, nous avons constaté que les cellules stromales isolées des tissus adipeux de souris étaient FAP-positives comme déterminé par cytométrie en flux (données inédites), et d`ailleurs, l`évaluation pathologique a révélé des magasins adipeux peu dans les souris traitées avec FAP5-CAR- cellules T transproduites.


About James E. Horn

Retired American Diplomat served in American embassies and consulates for 25-years, ten in Islamic societies. I am not a fan of Islam. I do public speaking and have books listed.